综述：铜代谢失调在人类疾病中的作用：从基本机制到临床意义
《International Immunopharmacology》：Cuproptosis as a regulator in human diseases: From basic mechanisms to clinical relevance
【字体：
大
中
小
】
时间：2025年11月10日
来源：International Immunopharmacology 4.7
编辑推荐：
cuproptosis的分子机制及其在癌症和神经退行性疾病中的治疗潜力与挑战，
陈晓燕|黄銮銮|刘瑞琪|丁楠|李玉成|陈伟军|史磊|王颖|梁晓东|唐建明|张海波|卢彦伟中国浙江省杭州市杭州医学院附属浙江省人民医院放射肿瘤科癌症中心摘要铜死亡（Cuproptosis）是一种新型的、依赖铜的细胞死亡（RCD）途径，于2022年被发现。它与其他形式的细胞死亡（如铁死亡Ferroptosis）不同，其独特机制包括线粒体铜超载、脂酰化TCA循环蛋白的聚集以及随后的蛋白质毒性应激。尽管可能会产生次级活性氧（ROS），但铜死亡并非由脂质过氧化驱动，这突显了其特异性。铜死亡的意义不仅限于癌症，还扩展到神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD），在这些疾病中铜的稳态失调会加剧病理过程。在肿瘤学领域，诱导铜死亡已成为一种有前景的治疗策略，包括铜离子载体、纳米材料和重新开发的药物在内的多种方法均显示出疗效。本文综述了铜死亡的分子独特性、临床相关性及其在治疗应用中的转化挑战。引言不同的触发因素和作用定义了各种形式的调控性细胞死亡（RCD），包括凋亡、坏死和焦亡[1]。2022年，Tsvetkov等人发现了一种新的、依赖铜的RCD机制，称为“铜死亡”，其特征是线粒体铜超载、脂酰化TCA循环蛋白的聚集和蛋白质毒性应激[2]。自其被发现以来，关于铜死亡的研究迅速展开，但相关文献在各种疾病背景下的研究仍较为分散。迫切需要一个全面的总结，以阐明这一新途径的核心机制、病理生理作用和治疗潜力。除了癌症，铜死亡还与铜稳态失调相关的非癌性疾病有关，包括神经退行性疾病、肝脏疾病、心血管疾病和免疫疾病。癌症是全球重要的健康问题，仅2020年就报告了1930万新病例和1030万死亡病例[3]，这激发了人们对靶向RCD途径的浓厚兴趣。癌细胞常常表现出铜稳态失调，例如通过转运蛋白CTR1的吸收增强[4,5]、伴侣蛋白Atox1的调控异常[6]，以及某些癌症中ATP7A/B下调导致的铜外排受阻[7,8]。这些变化导致细胞内铜积累，使癌细胞相对于具有更严格铜调控能力的正常细胞更具脆弱性。因此，铜成为一个有前景的治疗靶点，例如elesclomol在黑色素瘤中的临床活性以及双硫仑联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。虽然铜死亡也对神经退行性疾病和肝脏疾病有影响[9]，但其调节机制在癌症治疗中具有巨大潜力。然而，目前仍缺乏有效利用铜死亡机制的统一理解。因此，本文旨在对铜死亡进行及时而全面的探讨。文章详细介绍了其分子机制、在多模式癌症治疗和其他疾病中的作用及其关键调控成分。同时，通过讨论其与其他细胞死亡形式的区别、在特定癌症治疗（放疗、化疗、免疫疗法、靶向疗法）中的参与情况、相关调节策略以及未来的转化前景，旨在弥合知识空白并指导未来的研究。铜死亡的复杂机制铜死亡的特点是线粒体铜超载，这会直接破坏脂酰化TCA循环酶，从而导致蛋白质毒性应激。这一过程由细胞内铜浓度升高和铜离子诱导的氧化应激驱动，涉及关键蛋白质和基因，如铜转运蛋白（如CTR1、ATP7A/B）、铜伴侣蛋白（如ATOX1、CCS）以及氧化还原敏感的转录因子NRF2。阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）进行性神经元退化是AD的多方面特征。已有的临床和病理研究表明，大脑内异常的铜积累可能参与AD的病理过程[51]。AD是由遗传、环境和行为因素的复杂相互作用引起的，最终导致神经元死亡。其标志性特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、细胞内神经纤维缠结、慢性炎症和氧化应激等。铜死亡在多模式癌症治疗中的应用关键癌蛋白的失调和异常信号通路是癌症治疗中的核心挑战。铜死亡是一个有前景的治疗靶点。研究其分子机制及其与放疗、化疗、免疫疗法和靶向疗法的潜在协同作用可能克服耐药性、提高治疗效果并发现新的生物标志物。通过铜死亡利用癌症的特异性脆弱性，可以为治疗难治性癌症开辟新的途径。讨论与未来展望本文综述了目前对铜死亡的理解，强调了其独特的机制，即线粒体铜超载和脂酰化TCA循环蛋白的聚集（见图4）。该领域的快速发展将基础生物学与多种疾病联系起来，但也揭示了临床转化的挑战。铜死亡的主要机制涉及铜诱导的细胞机制紊乱，特别是铜与关键酶的结合，导致...结论铜死亡是一种独特的RCD形式，主要由铜诱导的线粒体代谢紊乱（通过脂酰化TCA循环蛋白的聚集）驱动。尽管其核心机制得到了大量实验证据的支持，尤其是在线粒体方面的作用，但其在特定人类疾病中的确切作用仍依赖于不同程度的证据。例如，其在肿瘤学中的治疗潜力得到了充分的临床前研究支持，而其在其他疾病中的影响则需要进一步验证。作者贡献声明陈晓燕：撰写初稿、方法学设计。黄銮銮：数据整理、概念构思。刘瑞琪：撰写、审稿与编辑、资源提供。丁楠：实验研究。李玉成：方法学设计。陈伟军：资源提供。史磊：资源提供。王颖：方法学设计。梁晓东：概念构思。唐建明：资金筹集。张海波：监督、资金筹集。卢彦伟：资金筹集。资助本工作得到了以下机构的资助：国家自然科学基金（82203377资助卢彦伟；82473238资助张海波），浙江省自然科学基金（项目编号LQ22H160036资助卢彦伟；LY24H160022资助张海波），以及浙江省肺癌诊疗研究中心（JBZX-202007资助梁晓东）。利益冲突声明致谢作者感谢使用Biorender软件制作图1、图2和图3。同时，我们也感谢Editage（www.editage.cn）提供的英语语言编辑服务。
相关新闻